制药工业洁净气体检测解决方案

气体经加压或降低温度，可以使气体分子间的距离大大缩小而被压入钢瓶中，这种气体称为压缩气体。工业用气体按其化学性质的不同，可分为两大类：易燃气体，具有易燃烧性和化学爆炸危险性，一定的毒性。如氢气、乙炔等。不燃气体，性质稳定，不燃烧，如空气、氧气，氮气，二氧化碳和氩气。

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压缩气体的分类和用途

在制药工业的生产过程中，除了要向洁净室输送净化的空气外，还需根据药品的特性和工艺要求用到高纯度的压缩气体，如空气，氮气和二氧化碳等。

其中，压缩空气的应用最为广泛，如菌苗类大罐发酵工艺、疫苗类半成品配制、原液及配液混合稀释罐使用、物料的转移和吹扫、工艺系统灭菌后的保压，以及气动式元件的控制等。压缩空气是经过空气压缩机做机械功使空气本身体积缩小、压力提高后，经过净化过滤处理后得到的，作为制药领域中不可或缺的最常用的工作介质，压缩空气有着很好的可储存性，高效且使用便捷。它除了作为设备的驱动动力源，也越来越多的作为工艺源气，直接与物料和药品接触，成为直接影响药品效用质量的重要因素。因此，为保证药品质量制药用压缩空气必须经过严格的净化或无菌处理。

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制药用压缩气体的质量标准

GMP中没有对工艺气体的质量标准进行定义，中国药典、欧盟药典、美国药典中有关于压缩空气、氮气、氧气、二氧化碳等气体的一些指标规定，但是这些是针对于医用气体，对于制药过程中工艺气体不是很适用，但是可供用户在确定工艺气体的质量标准时参考。

工艺气体的质量标准是由用户根据其具体用途和使用环境而决定的，当气体被用作辅料、工艺助剂或是药品制备过程中的一部分时，用户应评估其对产品的潜在影响。比如对于氮气、氧气等气体，一般需要控制纯度（见下表：医用气体纯度），纯度的计算方法有两种：1).使用特定的分析仪器直接测量；2).测量主要杂质的含量，从%中扣除。

医用气体纯度（摘自《医用气体工程技术规范》）

制药工业中所用压缩空气的品质则主要是通过控制其含水量、含油量、含固体微粒量和含生物粒子量及部分有害的化学异味物质来保证的。其中，固体微粒和生物粒子，不但会对气源系统造成危害，还会污染药品，使药品本身染菌、变质，一旦误用，进入人体，会直接影响生命健康，对患者造成严重后果。所以，除了药品生产必须按照药品生产质量管理规范组织生产，规范还要求了对进入到洁净区的所有原料进行净化处理，制药用压缩空气需按规范要求进行控制和管理，这样才能保证药品质量安全。

年国际标准化组织（ISO）首次提出了关于压缩空气品质的国际标准ISO，更新后的版中，第一部分把压缩空气中的污染物分为了固体杂质、水和油三种。第二到第九部分规定了一系列污染物的测试方法，其中第四部分：固体颗粒含量的试验方法和第七部分：活微生物杂质含量的试验方法分别对压缩空气中的固体微粒和生物粒子检测给出了一定的方法标准和要求（见下图）。国内采用的GB/T《一般用压缩空气质量等级》沿用了此ISO标准，但明确了医用压缩空气不包括在本标准之内。

摘自《国际ISO压缩空气章节说明》

虽然目前还没有专门针对制药用压缩空气的国际和国家法规质量标准，但GMP对药品各生产工艺过程的洁净度都作了明确的规定。依据《药品生产质量管理规范（年修订）》第八章第四十二条规定，进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。参考国家食品药品监督管理局组织编写的《药品生产验证指南》（版）（见表2）中对于采用终端除菌过滤的压缩空气提出的技术要求，结合企业实际需求和检测方法，在企业洁净压缩空气质量标准中规定了其微生物数应当小于等于1CFU/m3（见表3）：

摘自《药品生产验证指南》（版）

国外相关的药品生产管理法规中，FDAGuidanceforIndustry–SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing–cGMP(行业指导方针—无菌工艺生产的无菌药品—现行的良好生产规范)第四章厂房和建筑中要求所使用的压缩空气应当有适合的纯度（如无油），它过滤后的微生物和粒子水平应当等于或者优于气体被引入的环境。（见下表4）：

表4FDAGuidanceforIndustry–SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing

–CurrentGoodManufacturingPractice

同样地，对于在临床治疗实践中需要直接注入人体血液系统和特定器官组织，如口服制剂、眼用制剂、注射剂及无菌原料药等所应用的压缩空气，对于无菌的要求更加严格。为确保患者的用药安全，这类剂型所用的洁净压缩空气其基本原则应是质量指标需高于GMP要求的洁净室洁净度级别。

综上所述，制药用压缩空气质量指标可以遵循洁净区使用的压缩空气不能污染洁净区洁净度；直接接触物料和药品的压缩空气不得影响物料和药品的质量及稳定性的总原则。也就是说应用于洁净区的压缩空气的质量指标应不低于该洁净区的洁净度级别要求。如年版GMP规定，无菌药品洁净室洁净度级别最高为A级，其洁净区所用的压缩空气洁净等级也应为A级。非无菌药品的生产环境，GMP明确规定参照无菌药品的D级标准。无菌药品洁净区所用压缩空气至少要达到C级标准。对于微生物数，无菌药品按无菌检查法检查，标准为1CFU/m3;非无菌产品按微生物计数法检查，标准为小于10CFU/m3。（见表7）：

摘自《无菌制剂生产企业关键控制点指导》

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制药用压缩空气的固体微粒和生物粒子检测

与洁净室空气不同，生产实践中压缩空气常常没有足够的监控，因此也就有了交叉污染的潜在风险。为保证压缩空气质量满足GMP生产要求，药厂除了要对压缩空气系统在设计、安装和运行上完成合规确认，在对系统生产出的压缩空气质量方面也要进行洁净等级的验证，这其中就包含了压缩空气中含油量的检测、含水量的检测、固体颗粒和微生物的检测。并且只有在油分和水分检测合格的情况下，才可以进行固体颗粒和微生物的检测。

在固体颗粒检测方面，ISO在年更新的-4：《压缩空气-污染物测量-第4部分：颗粒含量》中明确要求对压缩空气进行颗粒浓度检测应选择正确的测试仪器，所用光学气溶胶光度仪或光学粒子计数器应具有有效的校准证书。仪器的校准应按照ISO标准对照执行。对于使用粒子计数器或气溶胶光谱仪进行压缩气体颗粒大小和浓度测试时，增加在前端使用压缩空气扩散器，将空气膨胀到近大气压再采样的要求，并需密切

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